Slik håndteres CAR-T-produksjon i praksis

Klinisk farmasøyt Maria Larsen ved Rikshospitalet inviterte til samtale mellom behandlerleddet og produksjonsleddet under første dag av årets Farmasidagene. Sammen med Dag Josefsen, seksjonsleder på seksjon for celleterapi, avdeling for kreftbehandling, OUS, Radiumhospitalet, og farmasøyt Ane Funderud fra regulatorisk avdeling i Novartis Norge, ga de deltakerne på Farmasidagene et innblikk i hvordan celleterapien CAR-T produseres for norske kreftpasienter.

– Vi benytter oss av samme teknikk som vi bruker for å høste stamceller til transplantasjon. Ved hjelp av aferesemaskin tar vi noe ut av blodet og gir resten tilbake til pasientene. For barn og ungdom benyttes gjerne et kateter for å sikre at det ikke blir problemer med blodflyten inne i maskinen. Gjennom sentrifugeringsprinsippet får vi tilgang på forskjellige sjikt, og det er disse sjiktene vi lager CAR-T-cellene av, forklarte Josefsen innledningsvis.

Fraktes til utlandet og tilbake
Den mengden av T-celler som trengs til Novartis sin produksjon av CAR-T-celler fryses deretter ned, og blir liggende på Radiumhospitalet frem til selskapet er klar for produksjon.

– Transporttanken som er én meter høy, blir deretter hentet på sykehuset, kjørt til Gardermoen og fraktet med fly til et av våre produksjonssteder i enten Tyskland eller USA, som for tiden dekker det europeiske markedet. Fremme på produksjonsstedet tines cellene, og ved hjelp av magnetiske kuler gjenkjennes T-cellene og plukkes ut. Deretter tilsettes kimær antigenreseptorer (CAR) til t-cellene som gjør at t-cellene kan angripe kreftcellene, forklarte Funderud fra Novartis.

Cellene går dermed gjennom en vekstfase, der de vokser og blir mange.

– Cellene går så gjennom et vaskesteg for å få vekk de magnetiske kulene, før de blir klare til å fryses ned i infusjonsposer. Produksjonen tar cirka 10 dager, og etter noen dager med kvalitetstesting sendes cellene tilbake til sykehuset. Først må de gjennom en hub i Tyskland som frigjør behandlingen til det europeiske markedet.

Komplisert regelverk
– Cellene drar fra dere som celler, og kommer tilbake som legemidler. Hvilke regelverk gjelder når? spurte møteleder Larsen.

– Vi forholder oss til celleforskriften for celler til medisinsk bruk og legemiddellovgivningen og GMP (Good Manufacturing Practice red.anm.). Det er ikke alltid lett å vite når det ene eller andre regelverket gjelder. Men celleforskriften gjelder helt frem til produksjonssted, da tar produsenten over ansvaret. I noen land gjelder legemiddellovgivningen tidligere enn i andre land. Det er mange myndigheter å forholde seg til, og mange ulike krav, som ikke alltid er tilpasset legemidler. Vi har etterlyst forenklinger og bedre koordinering for å fjerne unødige hindringer, blant annet for å gjøre det lettere å tiltrekke seg kliniske studier på dette området, forklarte Funderud.

Åpninger i regelverket
I motsetning til batchproduksjon av tradisjonelle legemidler har man kun ett forsøk når cellene hentes ut av pasientene.

– Vi må alltid forholde oss til de godkjente spesifikasjonene når vi produserer. Det kan oppstå tilfeller der vi ikke oppfyller de spesifikasjonene, og da er det åpninger i regelverket for at man allikevel kan gi produktet til pasientene. Dette er en risikovurdering som legen må ta med i sin vurdering. Men dersom det er mulig forsøker vi å gjøre en ny produksjon.

Josefsen forklarte deretter at man denne typen legemidler operer med godkjenningstid på noen måneder når celleterapien er fryst ned, og at man utover denne tiden ikke har samme garanti for å opprettholde den funksjonelle standarden.

– Noe helt annet er når cellene er tint og gjort klar til bruk i pasient. Cellene kan da ikke fryses igjen, og må gjerne bli satt inn i pasientene innen en halvtimes tid. Men vi er mange involvert i prosessen, og vi tiner aldri cellene før pasientene er klare, sa Josefsen.