Brukte 267 dager fra design av DNA-vaksine til første «subject»: – Har vært utrolig å være med på

Det norske selskapet er best kjent for å utvikle DNA-baserte, persontilpassede neoantigen-vaksiner til behandling av kreft. Nå har de startet studie på DNA-vaksine mot SARS-CoV-19.

Målstyring

– Kreftvaksinen har vært en terapeutisk vaksine som behandler en eksisterende tilstand. Denne vaksinen er profylaktisk og skal forebygge sykdom, sier medisinsk sjef Siri Torhaug i Vaccibody til Dagens Medisin Pharma.

DNA-vaksinen er en annen generasjons koronavaksine. Den 3. november ble første vaksinedose administrert i studien som er i gang ved Haukeland universitetssjukehus og Oslo universitetssykehus.

– Vaccibody er en målstyringsteknologi som bruker DNA som en måte å levere målstyrt protein på. Den kan brukes i mRNA og DNA eller som protein. De vaksinene vi har testet til nå, har vært brukt som DNA, sier Gunnstein Norheim. Han er ansvarlig for infeksjonsforskning og utviklingsarbeid med vaksiner i Vaccibody.

Norheim forklarer at det som skiller selskapets DNA-vaksine fra andre DNA- og mRNA-vaksiner, er Vaccibodys målstyring.

– Målstyringen, som er forskjellen på oss og andre DNA-plasmid-vaksiner og tradisjonelle mRNA-vaksiner, er at vi har koblet proteinet til en slags plugg, kall det gjerne en stikkontakt. Den pluggen passer til de riktige immunceller som skal ta opp antigen og presentere dem på overflaten for å starte en immunrespons mot vaksineproteinet, sier Norheim.

Vaccibodys vaksine administreres som en jet-injeksjon: En administrasjonsform som skyter saltvann med vaksinen inn i muskelen uten sprøytespiss.

– Har man et antigen eller protein som man vil lage immunitet mot, kobler man til Vaccibody-plattformen. Når DNA-plasmidet blir injisert, vil proteinet bli produsert og finne de cellene som har tilsvarende kontakter på overflaten og dra med seg antigenet til de cellene. Det blir spist opp og prosessert slik at det blir mer effektivt og målstyrt enn om det ikke har den pluggen.

Covid-19-team: Lab-teamet Mirjam Dürkoop, Marthe Jøntvedt Jørgensen, Hannah Husbyn i lab. Foto: Katarzyna Kuczkowska 

– Mer stabil og enklere å lage

– Hva er likheter og ulikheter mellom DNA- og mRNA-vaksiner?

- Likheten er at man i begge teknologiene kan designe en gensekvens som man kan produseres relativt raskt og enkelt. Man bruker cellene som en proteinfabrikk og kroppen som en vaksinefabrikk. Begge har en rask tilpassingsevne: Man kan kode for et protein og raskt lage syntetisk vaksine, som igjen har oppskriften på vaksine som man får kroppen til å lage. De er lik på en god del måter.

– De er ulike på den måten at mRNA er mer ustabile vaksinemolekylm. RNA må pakkes inn i en fettdråpe for at de ikke skal bli ødelagt. Og fettdråpene er også til nytte for å komme gjennom celleoverflaten for å komme til proteinfabrikken inni cellene dine.

– DNA er forstadiet til mRNA og en del av veien, sier Torhaug.

– Er det mer eller mindre omfattende å lage DNA-vaksiner enn mRNA-vaksiner?

– Det er mye enklere å lage DNA-vaksine. Vet man gensekvensen for proteinet så har man et såkalt bakeben, som vil være likt hver gang. Vi kan produsere med en robust prosess og  løse det enkelt i saltvann, så har man vaksinen, sier Norheim.

– Men for mRNA må man først lage DNA-plasmidet fra bakterier og så transkribere til mRNA og isolere mRNA ut. Fordi det er ustabilt, må man pakke det inn i fettdåper, bestående av fem-seks bestanddeler; en type lipid og ulike kolesterol som gjør at den membranen holder seg intakt på riktig størrelse. Den kompleksiteten på mRNA, og hvor mange komponenter man trenger, gjør at det er vanskeligere å lage.

– Når man får mRNA produsert, må man sørge for at de har lik størrelse. De må ofte lagres på minus 20 grader, og maksimalt være i kjøleskap i opptil en måned.

– DNA er mer stabilt. Der har man sett med andre DNA-vaksiner at de kan lagres i kjøleskap i minst tre måneder. Det kommer litt an på produktet og varmestabilitet. Vi har indikasjoner på at vi kan lagre våre vaksiner i opptil ett år ved kjøleskaptempratur, og i alle fall to uker ved romtemperatur.

– Det er enklere å utvikle, mer holdbart og bedre egnet for distribuering fort og langt?

– Ja.

– Det er et fortrinn?

– mRNA- fabrikkene er oppskalert og det er en ny teknologi som man må lære seg. De forbedrer seg etter hvert. Det finnes også en vaksine som er utviklet og godkjent for DNA-plasmid i India, og mange under utvikling for kreft og infeksjonssykdommer. Det har også vært i bruk lenge i veterinærmedisin. Det er en teknologi som blir sammenlignet tett med mRNA.

– Vår teknologi er basert som levering i DNA-plasmid; det er en enkel produksjonsprosess som har mye å si.

– Kan du fortelle om det?

– Det er en standard fermenteringsprosess som har vært brukt i årevis, og den benyttes også for første steg for produksjon av mRNA vaksiner. Utfordringen er å dyrke i store nok kolber, rense det i stor skala og få nok utbytte per liter. Fabrikkene som kan dette, er ganske få; det er spesialisert arbeid. Vi leter godt og sjekker veldig nøye de produsentene vi bruker. Siden det er de samme som blant annet har mRNA-forstadieproduksjon – det er en næring i vekst.

Hard konkurranse

Norheim og Torhaug forteller at da selskapet bestemte seg for å utvikle vaksine mot SARS-CoV-2, var det mye nytt.

– Det var vel nytt for alle å jobbe på den måten. Vi var nye for hverandre også. Da vi begynte den første forskningen i mars-april i 2020, var vi allerede inne i pandemien. De som ledet feltet, startet med mange flere enn oss og skalerte raskt opp i antall. De benyttet noen av verdens beste «science-team» ved National Institutes of Health (NIH), og har med noen av verdens beste proteindesignere.

– Å konkurrere mot slike motparter, er hardt. Det blir et spørsmål om å melde seg på New York maraton eller ikke.

– Vi spurte oss selv om det er noe vi har, som er et fortrinn. Det å se at vi kan bidra med noe som er ulikt fra de andre, har vært noe av motivasjonen.

– Man visste jo heller ikke om disse første vaksinene ville lykkes, hvor lenge de beskytter, og om de gir beskyttelse mot alle varianter.

– For oss har det vært både det å se om vi kan bidra med noe i bekjempelsen av pandemien, og se hvordan teknologien fungerer på infeksjon generelt. To ulike og viktige formål. Når vi startet, måtte vi se om vi skulle gjøre det likt som andre, eller om vi skulle finne på noe nytt.

Antistoff- og T-cellerespons

– Hva er deres styrker versus konkurrenter?

– På antistoff siden har vi sett raskere og langvarig antistoffrespons. Vi synes også det er spennende med dataene vi har som viser nøytraliserende antistoffer mot alle variantene som hittil er testet. I tillegg har plattformen vår vist en særlig evne til å gi gode T-celle-responser.

– Innen infeksjon har T-celler alltid vært i skyggen bak antistoffene. T-celler er alltid der, men man klarer ikke alltid å kvantifisere hvor stort bidraget er. Det er litt fordi de fleste virusvaksiner er godkjent på bakgrunn av antistoffnivå, og fordi T-celle- responsen rett og slett har vært vanskeligere å måle. Men man får ikke gode antistoffer hvis man ikke har en god T-celle-respons i bunnen. T-cellene kan også bidra direkte ved å rense raskt opp infiserte celler.

– Vår styrke er at vi har en målrettet styring av proteiner til antigenpresenterende celler, som gjør at vi får god antistoff-respons og T-celle-respons samtidig. Resultatet av målstyringseffekten er den største styrken til Vaccibody.

– Målstyringen er også med på å bidra til potensiell rask respons. Vi har også data som viser interessant effekt mot flere varianter. Nå skal vi forhåpentligvis vise det i mennesker. Det er en potensiell styrke, det har vi sett i dyrestudier, sier Torhaug.

– Er jobben gjort?

Vaccibody har laget tre vaksiner, den første var basert på det originale Wuhan i fjor vår.

– I desember i fjor kom de første data på fase 3 fra de første vaksinene, og da kom spørsmålet om jobben var gjort? Jeg tror alle stilte seg det spørsmålet.

– Men i oktober så vi at det kom varianter fra blant annet Sør-Afrika som begynte å dominere. Der hadde man flere mutasjoner som viste at vaksinene som var på markedet, ikke virket like godt. Det var første tegn på at jobben ikke var gjort. Vi valgte å lage en ny vaksine som kunne være bedre egnet mot variantene.

Det er fra denne nye versjonen selskapet har brukt 267 dager fra design til første «subject».

– Vi fant ut at vi går for indre del av det spike-proteinet, fordi det er vist at det er der nesten alle antistoffene som virker nøytraliserende på viruset, blir generert.

– Den indre delen er et bra valg fordi det er et effektivt protein som gir masse antistoff. Da er ikke de andre deler av virus fra spike med, deler som kan få større endringer og eventuelt danne mindre virksomme antistoffer.

Norheim og Torhaug forteller at det unike med prosessen fra design til første «subject», er det tette samarbeidet mellom preklinikk, produksjon og klinikk.

– Et stort team med blant annet Elisabeth Stubsrud, Hedda Vold og Elin Bjerknes har vært helt fantastisk. De har vært nødt til å overlevere stafettpinnen til hverandre på ulike tidspunkter, og det å vite at de sto helt klar da den kom, har vært utrolig å være med på. Det har vært et veldig samkjørt team.

– Vi har aldri gjort vaksineutvikling så fort

– Hvordan er det når så mange personer fra så mange deler av organisasjonen skal bidra, og det skal gå så fort?

– Da pandemien startet, var Gunnstein den første i teamet som kom inn og skulle jobbe med infeksjonssykdommer. Parallelt i dette arbeidet har man bygget opp et kompetent team og en organisasjon for å klare å gjennomføre forsøkene og arbeidet optimalt, sier Siri Torhaug.

– Fordelen med at vi ikke var så mange initielt, var at det ble et tett samarbeid rundt et prosjektteam som har dekket mange flater. Det er et fåtall sentrale medarbeidere som har jobbet mye med dette i lab, helt fra design av vaksinen, og på tvers av forsknings- og produksjonssiden. Og nå skal det kliniske teamet ta det videre i klinikk, sier Torhaug.

– Vi har aldri gjennomført vaksineutvikling så fort. Vanligvis har man god tid på seg. Tid til å designe ulike varianter. Da sitter man klar med pakken for å overbevise ledelsen om at «nå har vi en kandidat som dere bør produsere og ta i klinikk». Produksjonen pleier også å ha god tid på seg til å finne en ledig slot og ekstern bedrift, og når de er helt ferdige, kan klinisk team begynne å planlegge protokoll, sier Norheim.

– Nå dro vi heldigvis nytte av alt arbeidet vi har gjort på kreftvaksiner og på Wuhan- versjonen i 2020, og dataene overbeviste oss alle om at vi hadde rett kandidat. Det er likevel et kjempestort økonomisk løft. Det hjalp at vi hadde fått 15 millioner kroner fra Forskningsrådet.

– Det uvanlige er at alle begynte samtidig i fjor vår. Da har ikke produksjon og klinikk rukket å se noen data, fordi det finnes ingen data. Da må man tørre å starte arbeidet og se for seg hvordan ting skal se ut inntil man har dataene.

– Har dette blitt gjort i norsk sammenheng før?

– Vi skal ikke utelukke det, men ikke som jeg vet, sier Torhaug.

– Tidsaspektet avhenger av deltagere

Legemiddelverket bidro også med vitenskapelige råd underveis i prosessen.

– Det har vært viktig for oss for å få designet en studie som er tryggest mulig for pasienter, best mulig satt opp for å undersøke vaksinene, og i tråd med myndighetenes forventninger, sier Torhaug.

I studien som nå er i gang, skal det testes ut tre ulike dosenivåer for å finne den optimale dosen å gi.

– Vi vil sikre oss at sikkerheten også er bra for den høye dosen, før vi velger den beste dosen for videre studier. Vaksinen blir gitt med to vaksineringer med tre ukers mellomrom, og vi planlegger å ha et fjerde trinn hvor vi gir den høyeste dosen også som kun en vaksinering, sier Torhaug.

Hun forteller at det er vanskelig å si mye om tidsaspektet for studien, som avhenger av hvor mange som blir med.

– Som standard legges det inn en sikkerhetsmargin for de tidlige deler av deltakerrekrutteringen. Det betyr at vi starter ikke mer enn én pasient av gangen når vi iverksetter et nytt dosetrinn. Det er en slike ting som vil påvirke total tidsfaktor siden vi ikke kan rekruttere alle deltakerne samtidig. Først og fremst er det viktig å se at vi har nok interesserte til å delta i studien.

Utpå nyåret blir den andre vaksinekandidaten, en T-cellevaksine, en del av studien som nå er startet.